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Warum in der Gentherapie die Dosierung ein Problem sein kann. Und wie man das überwindet

4 min Tanja Kreienbaum

Ein wesentliches Hindernis bei der Entwicklung wirksamer Gentherapien ist die Fähigkeit, die Dosierung auf die Bedürfnisse der Patientinnen und Patienten abzustimmen.

Das kann schwierig sein, denn selbst wenn die Proteinproduktion erfolgreich ist, ist es von größter Bedeutung, innerhalb des therapeutischen Fensters zu bleiben - zu viel eines Proteins könnte toxisch sein, zu wenig würde nicht die gewünschte Wirkung erzielen. Diese Balance mit den gegebenen Technologien zu erreichen, ist schwierig. In einer kürzlich in Nature Biotechnology veröffentlichten Studie untersuchten Forschende am Baylor College of Medicine eine mögliche Lösung für dieses Problem: Sie entwickelten einen molekularen "Ein/Aus"-Schalter, der die Genexpression regulieren und die Proteinproduktion auf einem dosisabhängigen, therapeutischen Niveau halten könnte.

Die meisten Modulationsmechanismen, die zur Regulierung der Genexpression in Säugetierzellen eingesetzt werden, sind für klinische Anwendungen nicht zugelassen, da sie die Einführung eines fremden regulatorischen Proteins voraussetzen. Das birgt das Risiko, eine Immunreaktion auszulösen. Zellen, die das therapeutische Protein exprimieren, würden dann vom Immunsystem neutralisiert werden, was die Therapie wirkungslos machen würde.

Neue Forschungen haben eine Art Umgehung vorgeschlagen: einen pA-Regulator oder ein RNA-basiertes System, das ein synthetisches Polyadenylierungssignal (PAS) verwendet, um die Genexpression zu modulieren, ergänzt durch eine stromaufwärts gelegene Bindungsstelle, die spezifisch für Tetracyclin ist.

Bei der normalen Genexpression tritt das PAS typischerweise während der Transkription auf und signalisiert, dass ein poly(A)-Schwanz an eine mRNA-Sequenz angehängt wird. Dieser Abschnitt, eine Kette von Adenin-Nukleotiden, spielt eine entscheidende Rolle bei der Stabilisierung der mRNA und schützt sie vor dem Abbau, während sie aus dem Zellkern transportiert wird. In dieser Studie haben die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die RNA so modifiziert, dass ein synthetisches PAS außerhalb seines ursprünglichen Ortes in der RNA-Sequenz eingefügt wurde. Durch diese Platzierung wird die Proteinproduktion unterbrochen und der Standardzustand des Systems auf "Aus" gesetzt. Die Forschenden fügten zudem eine Bindungsstelle stromaufwärts des synthetischen PAS ein, die spezifisch an ein Tetracyclin-Molekül binden kann. Tetracyclin interagiert mit dieser Bindungsstelle und hemmt die Funktion des synthetischen PAS. Diese Inhibition stellt den Schalter auf "An", wodurch mRNA normal verarbeitet werden kann (einschließlich der Addition eines poly(A)-Schwanzes), was eine normale Proteinproduktion ermöglicht.

Theoretisch würden unterschiedliche Dosen von Tetracyclin zu unterschiedlichen Niveaus der Genexpression führen. Ein Patient, der nur eine geringe Menge der Gentherapie benötigt, würde eine geringere Dosis erhalten als jemand, der eine größere Menge benötigt. Die darauffolgenden Niveaus der Genexpression würden diese Dosen widerspiegeln. Diese Strategie stellt eine neuartige Möglichkeit dar, die Genexpression entsprechend unterschiedlichen Dosierungsanforderungen abzustimmen und hat damit das Potential für personalisierte sowie effektivere Gentherapien.
 

Quellen:

Die Autorin

AnnaKay Kruger ist Wissenschaftsjournalistin bei Promega Corporation.

Neuveröffentlichung des Artikels auf Promega Connection und übersetzt aus dem Englischen mit Genehmigung der Promega Corporation.

 

 

 

Teil 4 von 12

Zukunftsthema Zell- und Gentherapie